En 1981, Agnès Mellon est entrée successivement à la Chapelle Royale de P. Herreweghe et aux Arts Florissants de W. Christie. Elle chanta sous la direction de nombreux chefs : Gardiner, Malgoire, Koopman, Leonhardt, Kuijken, Jacobs, à l’Opéra de Paris, au Théàtre des Champs Élysées, Salle Pleyel, Carnegie Hall, le Concertgebow et l’Opéra d’Amsterdam, ainsi que dans plusieurs salles de Tokyo. En 1997 elle a fondé son propre ensemble, "Barcarolle", pour défendre le répertoire de musique de chambre de l’époque baroque. Avec son ensemble elle a enregistré Les déesses outragées (ALPHA) et Parole e querele d’amore (Zig Zag Territoires).

Parallèlement au répertoire baroque, Agnès Mellon a donné de nombreux récitals avec Christian Ivaldi. Elle a aussi créé des récitals- spectacles (mis en scène par Mireille Larroche) avec le pianiste François Kerdoncuff : Esquisses de la vie d’une femme, et pour un public familial, Chante-moi une histoire.

En 2005, elle a fondé l’association Accanto (qui signifie « chanter auprès de ») qui rassemblait l’ensemble de ses projets artistiques et pédagogiques. Sa discographie – plus d’une soixantaine de disques – couvre un large répertoire, des grandes tragédies lyriques de l’époque baroque à la mélodie française. Titulaire d’un CA, Agnès Mellon consacre beaucoup de temps à sa passion pour l’enseignement. Elle a créé en 2008 un pôle de formation professionnelle pour les jeunes chanteurs voulant se perfectionner au style baroque, La pépinière des voix (Cinq productions en 2011, en collaboration avec Les Folies Françoises). Elle a enseigné à L’Ecole Normale de Paris et au CRD de Yerres (91). Professeure permanente à l'ESM Bourgogne-Franche-Comté, elle participe aussi à de nombreuses Master Class (USA, Québec, Japon – Académie de musique française de Kyoto – et CNSMD de Paris, Sablé, festival Handel de Karlsruhe).